El día 22 de Agosto de 1644, el venerable D. Juan de Palafox y Mendoza de acuerdo con la Cédula Real del 14 de julio de 1643 del Rey de España Felipe IV, con la cual se pretendía llevar a cabo el mandato del Concilio de Trento de fundar seminarios para la formación de los futuros sacerdotes, fundó canónica, jurídica y  económicamente el Seminario Tridentino de Puebla.

Un siglo después, en la época del Sr. Obispo D. Pantaleón Álvarez Abreu (1743-1763) el Seminario comprendía cuatro colegios, a saber: El Colegio de San Pedro, el Colegio de San Juan, el Colegio de San Pantaleón y el Colegio clerical de San Pablo. Este conjunto académico denominado como «Colegios Palafoxianos» llegó a su máximo esplendor a mediados del siglo XIX.

Algunos años después, en 1907, bajo la guía pastoral del Excmo. Sr. D. Ramón Ibarra y González, el Seminario fue elevado a la categoría de Universidad Pontificia con el nombre de «Universidad Católica Angelopolitana», conteniendo las facultades de Teología, Filosofía, Derecho Canónico, Derecho Civil, Medicina, Ingeniería y Lenguas Clásicas. Sin embargo en 1914 se ve nuevamente atacado, en esta ocasión por tropas carrancistas, y otra vez es despojado de su edificio.

Sin dejarse vencer, en 1917 se reorganizarán los cursos en el antiguo colegio del «Portalito» y en 1919 quedará ubicado en el antiguo colegio jesuita del «Sagrado Corazón» (actual 9 Oriente No.5), en donde permanecerá hasta el6 de agosto de 1964, ya que con el enorme esfuerzo del Excmo. Sr. Arzobispo D. Octaviano Márquez y Toríz se construyó el conjunto arquitectónico que lo alberga actualmente. Este nuevo edificio fue inaugurado el día 2 de agosto de 1964 por el mismo Sr. Arzobispo D. Octaviano.